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Keytruda

Keytruda Side Effects Center

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Medical Editor: John P. Cunha, DO, FACOEP

Zuletzt überprüft 25.02.2014

Keytruda (Pembrolizumab) ist ein monoklonaler Antikörper, der zur Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom und Krankheitsprogression nach Ipilimumab und bei BRAF-V600-Mutation mit einem BRAF-Inhibitor verwendet wird. Häufige Nebenwirkungen von Keytruda sind:

  • ermüden,
  • Husten,
  • Kurzatmigkeit,
  • Übelkeit,
  • Juckreiz,
  • Ausschlag,
  • Verlust der Hautpigmentierung (Vitiligo),
  • verminderter Appetit,
  • Kopfschmerzen,
  • Verstopfung,
  • Gelenkschmerzen,
  • Rückenschmerzen und
  • Durchfall.

Die empfohlene Dosis von Keytruda beträgt 2 mg / kg alle drei Wochen als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität. Keytruda kann mit anderen Medikamenten interagieren. Informieren Sie Ihren Arzt über alle Medikamente und Ergänzungen, die Sie verwenden. Keytruda wird nicht für die Anwendung während der Schwangerschaft empfohlen. es kann einem Fötus schaden. Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in die Muttermilch übergeht. Fragen Sie vor dem Stillen Ihren Arzt.

Unser Keytruda (Pembrolizumab) Side Effects Drug Center bietet einen umfassenden Überblick über verfügbare Informationen zu möglichen Nebenwirkungen bei der Einnahme dieses Medikaments.

Dies ist keine vollständige Liste der Nebenwirkungen und andere können auftreten. Rufen Sie Ihren Arzt an, um sich über Nebenwirkungen beraten zu lassen. Sie können Nebenwirkungen bei der FDA unter 1-800-FDA-1088 melden.

Keytruda Professionelle Informationen

NEBENWIRKUNGEN

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher beschrieben.

  • Immunvermittelte Pneumonitis [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN].
  • Immunvermittelte Kolitis [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN].
  • Immunvermittelte Hepatitis [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN].
  • Immunvermittelte Endokrinopathien [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN].
  • Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN].
  • Immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN].
  • Andere immunvermittelte Nebenwirkungen [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN].
  • Infusionsreaktionen [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN].

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Raten für unerwünschte Reaktionen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die im Abschnitt WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber KEYTRUDA als Einzelwirkstoff bei 2799 Patienten in drei randomisierten, aktiv kontrollierten, offenen Studien (KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 und KEYNOTE-010) wider, an denen teilgenommen wurde 912 Patienten mit Melanom und 682 Patienten mit NSCLC sowie eine einarmige Studie (KEYNOTE-001), an der 655 Patienten mit Melanom und 550 Patienten mit NSCLC teilnahmen. Darüber hinaus spiegeln diese Daten die Exposition gegenüber KEYTRUDA als Einzelwirkstoff in einer nicht randomisierten, offenen Multi-Kohorten-Studie (KEYNOTE-012) wider, in die 192 Patienten mit HNSCC und in zwei nicht randomisierten, offenen Studien aufgenommen wurden (KEYNOTE-013 und KEYNOTE-087), an dem 241 Patienten mit cHL teilnahmen; in Kombination mit einer Chemotherapie in einer randomisierten, aktiv kontrollierten Studie (KEYNOTE-189), an der 405 Patienten mit nichtquamptem NSCLC teilnahmen; und nach dem Marketing. In allen Studien wurde KEYTRUDA alle 3 Wochen in Dosen von 2 mg / kg intravenös, alle 2 Wochen mit 10 mg / kg intravenös, alle 3 Wochen mit 10 mg / kg intravenös oder alle 3 Wochen mit 200 mg intravenös verabreicht. Von den 2799 Patienten waren 41% 6 Monate oder länger und 21% 12 Monate oder mehr ausgesetzt.

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Daten wurden in sechs randomisierten, kontrollierten klinischen Studien erhalten (KEYNOTE-002, KEYNOTE-006, KEYNOTE-010, KEYNOTE-045, KEYNOTE-189 und KEYNOTE-407), in denen 912 Patienten mit KEYTRUDA verabreicht wurde Melanom, 1188 Patienten mit NSCLC und 542 Patienten mit Urothelialkarzinom und acht nicht randomisierte, offene Studien (KEYNOTE-012, KEYNOTE-087, KEYNOTE-170, KEYNOTE-052, KEYNOTE-059, KEYNOTE-158, KEYNOTE) -224 und KEYNOTE-017), bei denen KEYTRUDA 192 Patienten mit HNSCC, 210 Patienten mit cHL, 53 Patienten mit PMBCL, 370 Patienten mit Urothelkarzinom, 259 Patienten mit Magenkrebs, 98 Patienten mit Gebärmutterhalskrebs, 104 Patienten mit HCC und 50 Patienten mit MCC. In diesen Studien wurde KEYTRUDA alle 3 Wochen mit 2 mg / kg, alle 3 Wochen mit 200 mg oder alle 2 oder 3 Wochen mit 10 mg / kg verabreicht.

Melanom

Ipilimumab-naives Melanom

In der Studie KEYNOTE-006 wurde die Sicherheit von KEYTRUDA bei der Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom untersucht, die zuvor kein Ipilimumab und nicht mehr als eine vorherige systemische Therapie erhalten hatten. KEYNOTE-006 war eine multizentrische, offen markierte, aktiv kontrollierte Studie, in der die Patienten randomisiert wurden (1: 1: 1) und alle 2 Wochen KEYTRUDA 10 mg / kg (n = 278) oder alle 3 Wochen KEYTRUDA 10 mg / kg erhielten (n = 277) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität oder 3 mg / kg Ipilimumab alle 3 Wochen für 4 Dosen, es sei denn, es wurde wegen einer Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität vorzeitig abgesetzt (n = 256) [siehe Klinische Studien]. Patienten mit Autoimmunkrankheiten, einer Erkrankung, bei der systemische Kortikosteroide oder andere immunsuppressive Medikamente erforderlich waren; eine Geschichte der interstitiellen Lungenerkrankung; Eine aktive Infektion, die eine Therapie erfordert, einschließlich HIV oder Hepatitis B oder C, war nicht förderfähig.

Die mittlere Expositionsdauer betrug 5,6 Monate (Bereich: 1 Tag bis 11,0 Monate) für KEYTRUDA und in beiden Behandlungsarmen ähnlich. Einundfünfzig und 46% der Patienten erhielten alle zwei oder drei Wochen 10 mg / kg KEYTRUDA für ≥6 Monate. Kein Patient in einem Arm wurde länger als ein Jahr behandelt.

Die Merkmale der untersuchten Bevölkerung waren: Durchschnittsalter von 62 Jahren (Bereich: 18 bis 89 Jahre), 60% männlich, 98% weiß, 32% hatten zu Beginn einen erhöhten Laktatdehydrogenase-Wert (LDH), 65% hatten eine Erkrankung im M1c-Stadium, 9 In der Vorgeschichte waren Gehirnmetastasen aufgetreten, und etwa 36% waren zuvor mit einer systemischen Therapie behandelt worden, die einen BRAF-Inhibitor (15%), eine Chemotherapie (13%) und eine Immuntherapie (6%) umfasste.

In KEYNOTE-006 war das Nebenwirkungsprofil für alle 2 Wochen und alle 3 Wochen ähnlich. Daher werden zusammenfassende Sicherheitsergebnisse in einer gepoolten Analyse (n = 555) beider KEYTRUDA-Arme bereitgestellt. Nebenwirkungen, die zu einem dauerhaften Absetzen von KEYTRUDA führten, traten bei 9% der Patienten auf. Nebenwirkungen, die zum Absetzen von KEYTRUDA bei mehr als einem Patienten führten, waren Kolitis (1,4%), Autoimmunhepatitis (0,7%), allergische Reaktion (0,4%), Polyneuropathie (0,4%) und Herzversagen (0,4%). Nebenwirkungen, die zu einer Unterbrechung von KEYTRUDA führten, traten bei 21% der Patienten auf; die häufigste (≥ 1%) war Durchfall (2,5%). Die häufigsten Nebenwirkungen (bei mindestens 20% der Patienten berichtet) waren Müdigkeit und Durchfall.

Tabelle 2 und Tabelle 3 fassen die Häufigkeit von ausgewählten Nebenwirkungen und Laboranomalien zusammen, die bei Patienten auftraten, die KEYTRUDA erhielten.

Tabelle 2: Ausgewählte * Nebenwirkungen, die bei ≥10% der Patienten auftreten, die KEYTRUDA in KEYNOTE-006 erhalten

Unerwünschte Reaktion KEYTRUDA 10 mg / kg alle 2 oder 3 Wochen
n = 555
Ipilimumab
n = 256
Alle Klassen † (%) Note 3-4 (%) Alle Klassen (%) Note 3-4 (%)
Allgemeine Störungen und Bedingungen der Administrationsstelle
Ermüden 28 0.9 28 3.1
Haut- und subkutane Gewebestörungen
Ausschlag‡ 24 0.2 23 1.2
Vitiligo§ 13 0 2 0
Muskel-Skelett- und Bindegewebsstörungen
Arthralgie 18 0.4 10 1.2
Rückenschmerzen 12 0.9 7 0.8
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Husten 17 0 7 0.4
Dyspnoe 11 0.9 7 0.8
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Verminderter Appetit 16 0.5 14 0.8
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen 14 0.2 14 0.8
* Nebenwirkungen, die bei gleicher oder höherer Inzidenz als im Ipilimumab-Arm auftreten
† benotet nach NCI CTCAE v4.0
‡ Umfasst Hautausschlag, Hautausschlag erythematös, Hautausschlag follikulär, Hautausschlag generalisiert, Ausschlag Macula, Ausschlag Maculopapular, Ausschlag Papula, Ausschlag juckender und exfoliativer Ausschlag.
§ Beinhaltet eine Hypopigmentierung der Haut

Andere klinisch wichtige Nebenwirkungen, die bei ≥10% der mit KEYTRUDA behandelten Patienten auftraten, waren Diarrhoe (26%), Übelkeit (21%) und Pruritus (17%).

Tabelle 3: Ausgewählte Laborabnormalitäten verschlechterten sich gegenüber dem Ausgangswert Bei ≥20% der Melanompatienten, die KEYTRUDA in KEYNOTE-006 erhielten

Labortest* KEYTRUDA 10 mg / kg alle 2 oder 3 Wochen Ipilimumab
Alle Klassen ‡% Klassen 3-4% Alle Klassen% Klassen 3-4%
Chemie
Hyperglykämie 45 4.2 45 3.8
Hypertriglyceridem ua 43 2.6 31 1.1
Hyponatriämie 28 4.6 26 7
Erhöhte AST 27 2.6 25 2.5
Hypercholesterinämie 20 1.2 13 0
Hämatologie
Anämie 35 3.8 33 4.0
Lymphopenie 33 7 25 6
* Laborabnormalitäten, die bei gleicher oder höherer Inzidenz auftreten als im Ipilimumab-Arm
† Jede Testinzidenz basiert auf der Anzahl der Patienten, die sowohl zu Studienbeginn als auch zu mindestens einer Laboruntersuchung verfügbar waren: KEYTRUDA (520 bis 546 Patienten) und Ipilimumab (237 bis 247 Patienten); Hypertriglyceridämie: KEYTRUDA n = 429 und Ipilimumab n = 183; Hypercholesterinämie: KEYTRUDA n = 484 und Ipilimumab n = 205.
‡ Bewertet nach NCI CTCAE v4.0

Andere Laboranomalien, die bei ≥20% der Patienten, die KEYTRUDA erhielten, auftraten, waren eine erhöhte Hypoalbuminämie (27% aller Klassen; 2,4% der Klassen 3-4), erhöhte ALT (23% aller Klassen; 3,1% der Klassen 3 bis 4) und eine erhöhte alkalische Phosphatase ( 21% aller Gehalte, 2,0% Gehalte 3-4).

Ipilimumab-refraktäres Melanom

Die Sicherheit von KEYTRUDA bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit fortschreitender Erkrankung nach Ipilimumab und, wenn die BRAF V600-Mutation positiv ist, eines BRAF-Inhibitors, wurde in der Studie KEYNOTE-002 bewertet. KEYNOTE-002 war eine multizentrische, teilweise verblindete (KEYTRUDA-Dosis), randomisierte (1: 1: 1), aktiv kontrollierte Studie, in der 528 Patienten KEYTRUDA 2 mg / kg (n = 178) oder 10 mg / kg (n =) erhielten 179) alle 3 Wochen oder nach Wahl des Prüfers für die Chemotherapie (n = 171), bestehend aus Dacarbazin (26%), Temozolomid (25%), Paclitaxel und Carboplatin (25%), Paclitaxel (16%) oder Carboplatin (8%) [sehen Klinische Studien]. In der Studie wurden Patienten mit Autoimmunkrankheiten, schwerer mit dem Immunsystem in Verbindung stehender schwerer Toxizität im Zusammenhang mit Ipilimumab, die als Toxizität der Stufe 4 oder Toxizität der Stufe 3, die eine Corticosteroid-Behandlung erfordert (mehr als 10 mg / Tag Prednison oder eine entsprechende Dosis), für mehr als 12 Wochen ausgeschlossen, ausgeschlossen. Erkrankungen, bei denen systemische Kortikosteroide oder andere immunsuppressive Medikamente erforderlich waren; eine Geschichte der interstitiellen Lungenerkrankung; oder eine aktive Infektion, die eine Therapie erfordert, einschließlich HIV oder Hepatitis B oder C.

Die mittlere Dauer der Exposition gegenüber KEYTRUDA 2 mg / kg alle 3 Wochen betrug 3,7 Monate (Bereich: 1 Tag bis 16,6 Monate) und bei KEYTRUDA 10 mg / kg alle 3 Wochen 4,8 Monate (Bereich: 1 Tag bis 16,8 Monate). Die unten beschriebenen Daten zeigen die Exposition gegenüber 2 mg KEYTRUDA / kg bei 36% der Patienten, die ≥6 Monate KEYTRUDA ausgesetzt waren, und bei 4% der Patienten, die ≥ 12 Monate lang exponiert waren. In der KEYTRUDA-Gruppe mit 10 mg / kg waren 41% der Patienten ≥ 6 Monate KEYTRUDA und 6% der Patienten ≥ 12 Monate KEYTRUDA ausgesetzt.

Die Merkmale der untersuchten Bevölkerung waren: Durchschnittsalter von 62 Jahren (Bereich: 15 bis 89 Jahre), 61% männlich, 98% weiß, 41% mit erhöhtem LDH-Wert zu Studienbeginn, 83% mit M1c-Stadium, 73% erhielten zwei oder zwei Weitere frühere Therapien für fortgeschrittene oder metastatische Erkrankungen (100% erhielten Ipilimumab und 25% einen BRAF-Hemmer) und 15% bei Hirnmetastasen in der Vorgeschichte.

In KEYNOTE-002 war das Nebenwirkungsprofil für die Dosis von 2 mg / kg und die Dosis von 10 mg / kg ähnlich. Daher werden in einer gepoolten Analyse (n = 357) beider KEYTRUDA-Arme zusammenfassende Sicherheitsergebnisse bereitgestellt. Nebenwirkungen, die zu einem dauerhaften Abbruch führten, traten bei 12% der Patienten auf, die KEYTRUDA erhielten; Die häufigsten (≥1%) waren die allgemeine Verschlechterung der körperlichen Gesundheit (1%), Asthenie (1%), Dyspnoe (1%), Pneumonitis (1%) und generalisierte Ödeme (1%). Nebenwirkungen, die zu einer Unterbrechung von KEYTRUDA führten, traten bei 14% der Patienten auf; Die häufigsten (≥ 1%) waren Dyspnoe (1%), Diarrhoe (1%) und makulopapulöser Ausschlag (1%). Die häufigsten Nebenwirkungen (bei mindestens 20% der Patienten berichtet) von KEYTRUDA waren Müdigkeit, Juckreiz, Hautausschlag, Verstopfung, Übelkeit, Durchfall und Appetitlosigkeit.

Tabelle 4 fasst die Häufigkeit von Nebenwirkungen zusammen, die bei mindestens 10% der Patienten auftreten, die KEYTRUDA erhalten.

Tabelle 4: Ausgewählte * Nebenwirkungen, die bei ≥10% der Patienten auftreten, die KEYTRUDA in KEYNOTE-002 erhalten

Unerwünschte Reaktion KEYTRUDA alle 3 Wochen 2 mg / kg oder 10 mg / kg
n = 357
Chemotherapie†
n = 171
Alle Klassen ‡ (%) Note 3-4 (%) Alle Klassen (%) Note 3-4 (%)
Allgemeine Störungen und Bedingungen der Administrationsstelle
Pyrexie 14 0.3 9 0.6
Asthenia 10 2.0 9 1.8
Haut- und subkutane Gewebestörungen
Pruritus 28 0 8 0
Ausschlag§ 24 0.6 8 0
Gastrointestinale Störungen
Verstopfung 22 0.3 20 2.3
Durchfall 20 0.8 20 2.3
Bauchschmerzen 13 1.7 8 1.2
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Husten 18 0 16 0
Muskel-Skelett- und Bindegewebsstörungen
Arthralgie 14 0.6 10 1.2
* Nebenwirkungen, die bei gleicher oder höherer Inzidenz als im Chemotherapie-Arm auftreten
† Chemotherapie: Dacarbazin, Temozolomid, Carboplatin plus Paclitaxel, Paclitaxel oder Carboplatin
‡ Bewertet nach NCI CTCAE v4.0
§ Umfasst Hautausschlag, Hautausschlag erythematös, Hautausschlag generalisiert, Ausschlag macular, Ausschlag makulopapular, ausschlag papular und juckender Ausschlag

Andere klinisch wichtige Nebenwirkungen, die bei Patienten, die KEYTRUDA erhielten, auftraten, waren Müdigkeit (43%), Übelkeit (22%), Appetitlosigkeit (20%), Erbrechen (13%) und periphere Neuropathie (1,7%).

Tabelle 5: Ausgewählte Laborabnormalitäten verschlechterten sich im Vergleich zum Ausgangswert Bei ≥20% der Melanompatienten, die KEYTRUDA in KEYNOTE-002 erhielten

Labortest† KEYTRUDA alle 3 Wochen 2 mg / kg oder 10 mg / kg Chemotherapie
Alle Klassen †% Klassen 3-4% Alle Klassen% Klassen 3-4%
Chemie
Hyperglykämie 49 6 44 6
Hypoalbuminämie 37 1.9 33 0.6
Hyponatriämie 37 7 24 3.8
Hypertriglyceridämie 33 0 32 0.9
Erhöhte alkalische Phosphatase 26 3.1 18 1.9
Erhöhte AST 24 2.2 16 0.6
Bikarbonat erniedrigt 22 0.4 13 0
Hypokalzämie 21 0.3 18 1.9
ALT erhöht 21 1.8 16 0.6
* Laborabnormalitäten, die bei gleicher oder höherer Inzidenz auftreten als im Chemotherapie-Arm.
† Jede Testinzidenz basiert auf der Anzahl der Patienten, die sowohl zu Studienbeginn als auch mindestens eine im Labor durchgeführte Messung aufwiesen: KEYTRUDA (Bereich: 320 bis 325 Patienten) und Chemotherapie (Bereich: 154 bis 161 Patienten); Hypertriglyceridämie: KEYTRUDA n = 247 und Chemotherapie n = 116; Bicarbonat verringert: KEYTRUDA n = 263 und Chemotherapie n = 123.
‡ Bewertet nach NCI CTCAE v4.0

Andere Laboranomalien, die bei ≥20% der Patienten, die KEYTRUDA erhielten, auftraten, waren Anämie (44% aller Klassen; 10% Klasse 3-4) und Lymphopenie (40% aller Klassen; 9% Klasse 3-4).

NSCLC

Erstlinienbehandlung von metastasierendem NSCLC mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie

Die Sicherheit von KEYTRUDA in Kombination mit Pemetrexed und der Entscheidung des Prüfers für Platin (entweder Carboplatin oder Cisplatin) wurde in Studie KEYNOTE-189 untersucht, einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten (2: 1), aktiv kontrollierten Studie bei Patienten mit zuvor unbehandelten Patienten , metastasiertes nichtquamöses NSCLC ohne genomische EGFR- oder ALK-Tumoraberrationen. Insgesamt erhielten 607 Patienten KEYTRUDA 200 mg, Pemetrexed und Platin alle 3 Wochen für 4 Zyklen, gefolgt von KEYTRUDA und Pemetrexed (n = 405) oder Placebo, Pemetrexed und Platin alle 3 Wochen für 4 Zyklen, gefolgt von Placebo und Pemetrexed (n =) 202). Patienten mit Autoimmunkrankheiten, die innerhalb von zwei Jahren nach der Behandlung eine systemische Therapie erforderten; eine Erkrankung, die eine Immunsuppression erfordert; oder wer in den letzten 26 Wochen mehr als 30 Gy Thoraxstrahlung erhalten hatte, war nicht förderfähig [siehe Klinische Studien].

Die mediane Dauer der KEYTRUDA 200 mg-Exposition alle 3 Wochen betrug 7,2 Monate (Bereich: 1 Tag bis 20,1 Monate). 60% der Patienten im KEYTRUDA-Arm waren ≥6 Monate lang KEYTRUDA ausgesetzt.

72% der Patienten erhielten Carboplatin. Die Merkmale der Studienbevölkerung waren: Durchschnittsalter 64 Jahre (Bereich: 34 bis 84), 49% Alter 65 Jahre oder älter, 59% Männer, 94% Weiße und 3% Asiaten und 18% mit einer Vorgeschichte von Hirnmetastasen bei Studienbeginn.

Bei 20% der Patienten wurde KEYTRUDA wegen Nebenwirkungen abgesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem dauerhaften Absetzen von KEYTRUDA führten, waren Pneumonitis (3%) und akute Nierenschädigung (2%). Nebenwirkungen, die zu einer Unterbrechung von KEYTRUDA führten, traten bei 53% der Patienten auf; Die häufigsten Nebenwirkungen oder Laboranomalien, die zu einer Unterbrechung von KEYTRUDA (≥ 2%) führten, waren Neutropenie (13%), Asthenie / Müdigkeit (7%), Anämie (7%), Thrombozytopenie (5%), Durchfall (4%). , Pneumonie (4%), erhöhte Kreatininwerte im Blut (3%), Dyspnoe (2%), febrile Neutropenie (2%), Infektion der oberen Atemwege (2%), erhöhte ALT (2%) und Pyrexie (2%) .

Tabelle 6 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die bei mindestens 20% der mit KEYTRUDA behandelten Patienten auftraten.

Tabelle 6: Nebenwirkungen, die bei ≥20% der Patienten in KEYNOTE-189 auftraten

Unerwünschte Reaktion KEYTRUDA Pemetrexed Platin Chemotherapie
n = 405
Placebo-Pemetrexed-Platin-Chemotherapie
n = 202
Alle Klassen * (%) Note 3-4 (%) Alle Klassen (%) Note 3-4 (%)
Gastrointestinale Störungen
Übelkeit 56 3.5 52 3.5
Verstopfung 35 1.0 32 0.5
Durchfall 31 5 21 3.0
Erbrechen 24 3.7 23 3.0
Allgemeine Störungen
Ermüden* 56 12 58 6
Pyrexie 20 0.2 15 0
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Verminderter Appetit 28 1.5 30 0.5
Haut- und subkutane Gewebestörungen
Ausschlag* 25 2.0 17 2.5
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Husten 21 0 28 0
Dyspnoe 21 3.7 26 5
* Bewertet nach NCI CTCAE v4.03
† Umfasst Asthenie und Müdigkeit
‡ Beinhaltet Hautausschlag, Hautausschlag, Hautausschlag generalisiert, Ausschlag macular, Ausschlag maculo-papular, Ausschlag papular, juckender Hautausschlag und pustulärer Hautausschlag.

Tabelle 7 fasst die Laborabnormalitäten zusammen, die sich bei mindestens 20% der mit KEYTRUDA behandelten Patienten gegenüber dem Ausgangswert verschlechterten.

Tabelle 7: Ab dem Ausgangswert verschlechterte Laborabnormalitäten Traten bei ≥20% der Patienten bei KEYNOTE-189 auf

Labortest* KEYTRUDA Pemetrexed Platin Chemotherapie Placebo-Pemetrexed-Platin-Chemotherapie
Alle Klassen †% Klassen 3-4% Alle Klassen% Klassen 3-4%
Chemie
Hyperglykämie 63 9 60 7
ALT erhöht 47 3.8 42 2.6
Erhöhte AST 47 2.8 40 1.0
Hypoalbuminämie 39 2.8 39 1.1
Erhöhtes Kreatinin 37 4.2 25 1.0
Hyponatriämie 32 7 23 6
Hypophosphatämie 30 10 28 14
Erhöhte alkalische Phosphatase 26 1.8 29 2.1
Hypokalzämie 24 2.8 17 0.5
Hyperkaliämie 24 2.8 19 3.1
Hypokaliämie 21 5 20 5
Hämatologie
Anämie 85 17 81 18
Lymphopenie 64 22 64 25
Neutropenie 48 20 41 19
Thrombozytopenie 30 12 29 8
* Jede Testinzidenz basiert auf der Anzahl der Patienten, die sowohl zu Studienbeginn als auch mindestens eine im Labor durchgeführte Messung hatten: KEYTRUDA / Pemetrexed / Platin-Chemotherapie (Bereich: 381 bis 401 Patienten) und Placebo / Pemetrexed / Platin-Chemotherapie (Bereich: 184 bis 197 Patienten).
† benotet nach NCI CTCAE v4.03

Erstlinientherapie des metastasierten Plattenepithelkarzinoms mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder Nabpaclitaxel-Chemotherapie

Die Sicherheit von KEYTRUDA in Kombination mit Carboplatin und die Entscheidung des Prüfers zwischen Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel wurde in Studie KEYNOTE-407, einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten (1: 1), placebokontrollierten Studie bei 558 Patienten mit zuvor nicht behandelten Patienten untersucht , metastasiertes Plattenepithelkarzinom NSCLC. Für die ersten 203 Patienten, die KEYTRUDA und Chemotherapie (n = 101) oder Placebo und Chemotherapie (n = 102) erhielten, liegen Sicherheitsdaten vor. Patienten mit Autoimmunkrankheiten, die innerhalb von zwei Jahren nach der Behandlung eine systemische Therapie erforderten; eine Erkrankung, die eine Immunsuppression erfordert; oder wer in den letzten 26 Wochen mehr als 30 Gy Thoraxstrahlung erhalten hatte, war nicht förderfähig [siehe Klinische Studien].

Die mittlere Dauer der KEYTRUDA-Exposition betrug 7 Monate (Bereich: 1 Tag bis 12 Monate). Einundsechzig Prozent der Patienten im KEYTRUDA-Arm waren ≥6 Monate KEYTRUDA ausgesetzt. Insgesamt 139 von 203 Patienten (68%) erhielten Paclitaxel und 64 Patienten (32%) Nab-Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin. Die Merkmale der untersuchten Bevölkerung waren: Durchschnittsalter von 65 Jahren (Bereich: 40 bis 83); 52% 65 Jahre oder älter; 78% männlich; 83% weiß; und 9% mit Geschichte der Hirnmetastasen.

Bei 15% der Patienten wurde KEYTRUDA wegen Nebenwirkungen abgesetzt, wobei die Mehrzahl der Nebenwirkungen nicht von einer einzigen Art von Nebenwirkungen erfasst wurde. Nebenwirkungen, die zu einer Unterbrechung von KEYTRUDA führten, traten bei 43% der Patienten auf; Die häufigsten (≥2%) waren Thrombozytopenie (20%), Neutropenie (11%), Anämie (6%), Asthenie (2%) und Diarrhoe (2%). Die häufigsten (≥2%) schweren Nebenwirkungen waren fieberhafte Neutropenie (6%), Lungenentzündung (6%) und Harnwegsinfektion (3%).

Die bei KEYNOTE-407 beobachteten Nebenwirkungen waren ähnlich wie bei KEYNOTE-189, mit der Ausnahme, dass häufiger Alopezie (47% vs. 36%) und periphere Neuropathie (31% vs. 25%) im KEYTRUDA und beobachtet wurden Chemotherapie-Arm im Vergleich zum Placebo- und Chemotherapie-Arm in KEYNOTE-407.

Zuvor behandelte NSCLC

Die Sicherheit von KEYTRUDA wurde in der Studie KEYNOTE-010, einer multizentrischen, offenen, randomisierten (1: 1: 1), aktiv kontrollierten Studie, bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC untersucht, bei denen das Fortschreiten der Erkrankung nach einer Behandlung mit einer platinbasierten Chemotherapie dokumentiert war und, falls dies für EGFR- oder ALK-genetische Aberrationen positiv ist, eine geeignete Therapie für diese Aberrationen. Insgesamt 991 Patienten erhielten alle 3 Wochen KEYTRUDA 2 mg / kg (n = 339) oder 10 mg / kg (n = 343) oder Docetaxel (n = 309) zu 75 mg / m² alle 3 Wochen. Patienten mit Autoimmunkrankheiten, Erkrankungen, bei denen systemische Kortikosteroide oder andere immunsuppressive Medikamente erforderlich waren oder die in den letzten 26 Wochen mehr als 30 Gy Thoraxstrahlung erhalten hatten, waren nicht berechtigt.

Die mittlere Dauer der Exposition gegenüber KEYTRUDA 2 mg / kg alle 3 Wochen betrug 3,5 Monate (Bereich: 1 Tag bis 22,4 Monate) und bei KEYTRUDA 10 mg / kg alle 3 Wochen betrug 3,5 Monate (Bereich 1 Tag bis 20,8 Monate). Die unten beschriebenen Daten zeigen die Exposition gegenüber KEYTRUDA 2 mg / kg bei 31% der Patienten, die ≥6 Monate KEYTRUDA ausgesetzt waren. Im KEYTRUDA 10-mg / kg-Arm waren 34% der Patienten ≥6 Monate KEYTRUDA ausgesetzt.

Die Merkmale der untersuchten Bevölkerung waren: Durchschnittsalter 63 Jahre (Bereich: 20 bis 88 Jahre), 42% Alter 65 Jahre oder älter, 61% Männer, 72% Weiße und 21% Asiaten, 8% mit fortgeschrittener lokaler Erkrankung, 91% mit Metastasen Krankheit und 15% mit der Geschichte von Hirnmetastasen. 29 Prozent erhielten zwei oder mehr systemische Vorbehandlungen für fortgeschrittene oder metastatische Erkrankungen.

In KEYNOTE-010 war das Nebenwirkungsprofil für die Dosis von 2 mg / kg und 10 mg / kg ähnlich, daher werden in einer gepoolten Analyse zusammenfassende Sicherheitsergebnisse bereitgestellt (n = 682). Bei 8% der Patienten, die KEYTRUDA erhielten, wurde die Behandlung der Nebenwirkungen abgebrochen. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem dauerhaften Absetzen von KEYTRUDA führten, waren Pneumonitis (1,8%). Nebenwirkungen, die zu einer Unterbrechung von KEYTRUDA führten, traten bei 23% der Patienten auf; Die häufigsten (≥ 1%) waren Diarrhoe (1%), Müdigkeit (1,3%), Pneumonie (1%), Erhöhung der Leberenzymwerte (1,2%), Appetitlosigkeit (1,3%) und Pneumonitis (1%).

Tabelle 8 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die bei mindestens 10% der mit KEYTRUDA behandelten Patienten auftraten.

Tabelle 8: Ausgewählte * Nebenwirkungen, die bei ≥10% der Patienten auftraten, die KEYTRUDA in KEYNOTE-010 erhielten

Unerwünschte Reaktion KEYTRUDA 2 oder 10 mg / kg alle 3 Wochen
n = 682
Docetaxel 75 mg / m² alle 3 Wochen
n = 309
Alle Klassen † (%) Note 3-4 (%) Alle Klassen † (%) Note 3-4 (%)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Verminderter Appetit 25 1.5 23 2.6
Gastrointestinale Störungen
Übelkeit 20 1.3 18 0.6
Verstopfung 15 0.6 12 0.6
Erbrechen 13 0.9 10 0.6
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Dyspnoe 23 3.7 20 2.6
Husten 19 0.6 14 0
Muskel-Skelett- und Bindegewebsstörungen
Arthralgie 11 1.0 9 0.3
Rückenschmerzen 11 1.5 8 0.3
Haut- und subkutane Gewebestörungen
Ausschlag‡ 17 0.4 8 0
Pruritus 11 0 3 0.3
* Nebenwirkungen, die bei gleicher oder höherer Inzidenz als im Docetaxel-Arm auftreten
† benotet nach NCI CTCAE v4.0
‡ Umfasst Hautausschlag, Hautausschlag erythematös, Ausschlag macular, Ausschlag maculo-papular, Ausschlag papular und juckender Hautausschlag

Andere klinisch wichtige Nebenwirkungen, die bei Patienten, die KEYTRUDA erhielten, auftraten, waren Müdigkeit (25%), Diarrhoe (14%), Asthenie (11%) und Pyrexie (11%).

Tabelle 9 fasst die Laboranomalien zusammen, die sich bei mindestens 20% der mit KEYTRUDA behandelten Patienten gegenüber dem Ausgangswert verschlechterten.

Tabelle 9: Ausgewählte Laborabnormalitäten verschlechterten sich im Vergleich zum Ausgangswert Bei ≥ 20% der NSCLC-Patienten, die KEYTRUDA in KEYNOTE-010 erhielten

Labortest† KEYTRUDA 2 oder 10 mg / kg alle 3 Wochen Docetaxel 75 mg / m² alle 3 Wochen
Alle Klassen ‡% Klassen 3-4% Alle Klassen ‡% Klassen 3-4%
Chemie
Hyponatriämie 32 8 27 2.9
Alkalische Phosphatase erhöht 28 3.0 16 0.7
Aspartat-Aminotransferase nahm zu 26 1.6 12 0.7
Alaninaminotransferase erhöht 22 2.7 9 0.4
* Laboranomalien, die bei gleicher oder höherer Inzidenz auftreten als im Docetaxel-Arm.
† Jede Testinzidenz basiert auf der Anzahl der Patienten, für die sowohl eine Baseline als auch mindestens eine Laboruntersuchung verfügbar war: KEYTRUDA (Bereich: 631 bis 638 Patienten) und Docetaxel (Bereich: 274 bis 277 Patienten).
‡ Bewertet nach NCI CTCAE v4.0

Andere Laboranomalien, die bei ≥20% der Patienten, die KEYTRUDA erhielten, auftraten, waren Hyperglykämie (44% aller Klassen; 4,1% der Klassen 3-4), Anämie (37% aller Klassen; 3,8% der Klassen 3-4), Hypertriglyceridämie (36% aller Klassen; 1,8% (Grade 3-4), Lymphopenie (35% aller Grade; 9% Grad 3-4), Hypalbuminämie (34% aller Grade; 1,6% Grad 3-4) und Hypercholesterinämie (20% aller Grade; 0,7% Grad 3) -4).

HNSCC

Unter den 192 Patienten mit HNSCC, die in die Studie KEYNOTE-012 aufgenommen wurden, betrug die mittlere Dauer der KEYTRUDA-Exposition 3,3 Monate (Bereich: 1 Tag bis 27,9 Monate). Patienten mit Autoimmunkrankheiten oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, waren für KEYNOTE-012 nicht geeignet.

Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 60 Jahren (Bereich: 20 bis 84), 35% waren 65 Jahre oder älter, 83% waren Männer, 77% waren Weiße, 15% waren Asiaten und 5% waren Schwarze. Einundsechzig Prozent der Patienten hatten zwei oder mehr Therapielinien in der wiederkehrenden oder metastatischen Umgebung und 95% hatten eine vorherige Bestrahlungstherapie. Baseline ECOG PS war 0 (30%) oder 1 (70%) und 86% hatten die M1-Krankheit.

KEYTRUDA wurde aufgrund von Nebenwirkungen bei 17% der Patienten abgesetzt. Bei 45% der Patienten, die KEYTRUDA erhielten, traten schwere Nebenwirkungen auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei mindestens 2% der Patienten berichtet wurden, waren Lungenentzündung, Dyspnoe, Verwirrungszustand, Erbrechen, Pleuraerguss und Atemstillstand. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, einschließlich schwerwiegender Nebenwirkungen, war zwischen Dosierungsschemata ähnlich (10 mg / kg alle 2 Wochen oder 200 mg alle 3 Wochen); Diese Daten wurden gepoolt. Die häufigsten Nebenwirkungen (die bei ≥20% der Patienten auftraten) waren Müdigkeit, Appetitlosigkeit und Dyspnoe. Nebenwirkungen, die bei Patienten mit HNSCC auftraten, waren im Allgemeinen ähnlich wie bei Patienten mit Melanom oder NSCLC, mit Ausnahme der erhöhten Häufigkeit von Gesichtsödemen (10% aller Grade; 2,1% Grad 3-4) und neuer oder sich verschlechternder Hypothyreose [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN].

cHL

Unter den 210 Patienten mit cHL, die in die Studie KEYNOTE-087 aufgenommen wurden [siehe Klinische Studien] betrug die mittlere Dauer der KEYTRUDA-Exposition 8,4 Monate (Bereich: 1 Tag bis 15,2 Monate). KEYTRUDA wurde bei 5% der Patienten aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen, und die Behandlung wurde bei 26% aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen. 15% (15%) der Patienten hatten eine Nebenwirkung, die eine systemische Kortikosteroidtherapie erforderte. Bei 16% der Patienten traten schwere Nebenwirkungen auf. Zu den häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 1%) gehörten Pneumonie, Pneumonitis, Pyrexie, Dyspnoe, Transplantat versus Wirt-Krankheit und Herpes zoster. Zwei Patienten starben an anderen Ursachen als dem Fortschreiten der Krankheit. eine von GVHD nach anschließender allogener HSCT und eine von septischem Schock.

Tabelle 10 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die bei mindestens 10% der mit KEYTRUDA behandelten Patienten auftraten.

Tabelle 10: Nebenwirkungen bei ≥10% der Patienten mit cHL bei KEYNOTE-087

Unerwünschte Reaktion KEYTRUDA 200 mg alle 3 Wochen
N = 210
Alle Klassen * (%) 3. Klasse (%)
Allgemeine Störungen und Bedingungen der Administrationsstelle
Ermüden† 26 1.0
Pyrexie 24 1.0
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Husten‡ 24 0.5
Dyspnoe§ 11 1.0
Muskel-Skelett- und Bindegewebsstörungen
Muskel-Skelett-Schmerz 21 1.0
Arthralgie 10 0.5
Gastrointestinale Störungen
Durchfall# 20 1.4
Erbrechen 15 0
Übelkeit 13 0
Haut- und subkutane Gewebestörungen
RashÞ 20 0.5
Pruritus 11 0
Endokrine Störungen
Hypothyreose 14 0.5
Infektionen und Befall
Infektionen der oberen Atemwege 13 0
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen 11 0.5
Periphere Neuropathie & bgr; 10 0
* Bewertet nach NCI CTCAE v4.0
† Einschließlich Müdigkeit, Asthenie
‡ Inklusive Husten, produktiver Husten
§ Enthält Dyspnoe, belastende Dyspnoe und Keuchen
¶ Enthält Rückenschmerzen, Myalgie, Knochenschmerzen, Muskel-Skelett-Schmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Muskel-Skelett-Brustschmerzen, Muskel-Skelett-Beschwerden, Nackenschmerzen
# Enthält Durchfall, Gastroenteritis, Kolitis, Enterokolitis
Þ Umfasst Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, Arzneimittelausschlag, Ekzem, Ekzem asteatotisch, Dermatitis, akute Dermatitis, Dermatitis Kontakt, Hautausschlag erythematös, Hautausschlag macular, Hautausschlag juckartig, juckreiz, seborrhoische Dermatitis, Dermatitis psoriasiform
β Enthält Neuropathie, periphere, periphere sensorische Neuropathie, Hypoästhesie, Parästhesie, Dysästhesie, Polyneuropathie

Andere klinisch wichtige Nebenwirkungen, die bei weniger als 10% der Patienten unter KEYNOTE-087 auftraten, waren Infusionsreaktionen (9%), Hyperthyreose (3%), Pneumonitis (3%), Uveitis und Myositis (jeweils 1%) sowie Myelitis und Myokarditis (jeweils 0,5%).

Tabelle 11: Ausgewählte Laborabnormalitäten verschlechterten sich gegenüber dem Ausgangswert Bei ≥ 15% der cHL-Patienten, die KEYTRUDA in KEYNOTE-087 erhielten

Labortest* KEYTRUDA 200 mg alle 3 Wochen
Alle Klassen † (%) Note 3-4 (%)
Chemie
Hypertransaminasämie ‡ 34 2
Alkalische Phosphatase erhöht 17 0
Kreatinin nahm zu 15 0.5
Hämatologie
Anämie 30 6
Thrombozytopenie 27 4
Neutropenie 24 7
* Jede Testinzidenz basiert auf der Anzahl der Patienten, bei denen sowohl der Ausgangswert als auch mindestens eine im Labor durchgeführte Messung vorlag: KEYTRUDA (Bereich: 208 bis 209 Patienten).
† benotet nach NCI CTCAE v4.0
‡ Beinhaltet die Erhöhung von AST oder ALT

Unter KEYNOTE-087 trat bei weniger als 15% der Patienten eine Hyperbilirubinämie auf (10% aller Grade, 2,4% Grad 3-4).

PMBCL

Unter den 53 Patienten mit PMBCL, die in KEYNOTE-170 behandelt wurden [siehe Klinische Studien], betrug die mittlere Dauer der KEYTRUDA-Exposition 3,5 Monate (Bereich: 1 Tag bis 22,8 Monate). KEYTRUDA wurde bei 8% der Patienten aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen, und die Behandlung wurde bei 15% aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen. 25% der Patienten hatten eine Nebenwirkung, die eine systemische Kortikosteroidtherapie erforderte. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 26% der Patienten auf. Dazu gehörten Arrhythmie (4%), Herztamponade (2%), Herzinfarkt (2%), Perikarderguss (2%) und Perikarditis (2%). Sechs (11%) Patienten starben innerhalb von 30 Tagen nach Behandlungsbeginn.

Tabelle 12 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die bei mindestens 10% der mit KEYTRUDA behandelten Patienten auftraten. Tabelle 13 fasst die Häufigkeit von Laborabnormalitäten zusammen, die bei mindestens 15% der Patienten auftraten, die KEYTRUDA erhielten.

Tabelle 12: Nebenwirkungen bei ≥10% der Patienten mit PMBCL in KEYNOTE-170

Unerwünschte Reaktion KEYTRUDA 200 mg alle 3 Wochen
N = 53
Alle Klassen * (%) Note 3-4 (%)
Muskel-Skelett- und Bindegewebsstörungen
Muskel-Skelett-Schmerz † 30 0
Infektionen und Befall
Infektionen der oberen Atemwege‡ 28 0
Allgemeine Störungen und Bedingungen der Administrationsstelle
Pyrexie 28 0
Ermüden§ 23 2
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Husten¶ 26 2
Dyspnoe 21 11
Gastrointestinale Störungen
Durchfall# 13 2
BauchschmerzenÞ 13 0
Übelkeit 11 0
Herzerkrankungen
Arrhythmien 11 4
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen 11 0
* Bewertet nach NCI CTCAE v4.0
† Einschließlich Arthralgie, Rückenschmerzen, Myalgie, Muskel-Skelett-Schmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Muskel-Skelett-Brustschmerzen, Knochenschmerzen, Nackenschmerzen, nicht-kardialen Brustschmerzen
‡ Beinhaltet Nasopharyngitis, Pharyngitis, Rhinorrhoe, Rhinitis, Sinusitis, Infektion der oberen Atemwege
§ Enthält Müdigkeit, Asthenie
¶ Enthält allergischen Husten, Husten und produktiven Husten
# Durchfall, Gastroenteritis
Þ Beinhaltet Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen
β Beinhaltet Vorhofflimmern, Sinustachykardie, supraventrikuläre Tachykardie, Tachykardie

Andere klinisch wichtige Nebenwirkungen, die bei weniger als 10% der Patienten bei KEYNOTE-170 auftraten, waren Hypothyreose (8%), Hyperthyreose und Perikarditis (jeweils 4%) sowie Thyreoiditis, Perikardialerguss, Pneumonitis, Arthritis und akute Nierenverletzung (2%). jeder).

Tabelle 13: Ab dem Ausgangswert verschlechterte Laborabnormalitäten Traten in ≥15% der PMBCL-Patienten auf, die KEYTRUDA in KEYNOTE-170 erhielten

Labortest* KEYTRUDA 200 mg alle 3 Wochen
Alle Klassen † (%) Note 3-4 (%)
Chemie
Hyperglykämie 38 4
Hypophosphatämie 29 10
Hypertransaminasämie ‡ 27 4
Hypoglykämie 19 0
Alkalische Phosphatase erhöht 17 0
Kreatinin nahm zu 17 0
Hypokalzämie 15 4
Hypokaliämie 15 4
Hämatologie
Anämie 47 0
Leukopenie 35 9
Lymphopenie 32 18
Neutropenie 30 11
* Jede Testinzidenz basiert auf der Anzahl der Patienten, für die sowohl der Ausgangswert als auch mindestens eine im Labor durchgeführte Messung verfügbar war: KEYTRUDA (Bereich: 44 bis 48 Patienten).
† benotet nach NCI CTCAE v4.0
‡ Beinhaltet die Erhöhung von AST oder ALT

Urothelialkarzinom

Cisplatin-nicht förderfähige Patienten mit Urothelialkarzinom

Die Sicherheit von KEYTRUDA wurde in der Studie KEYNOTE-052 untersucht, einer einarmigen Studie, an der 370 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelialkarzinom teilnahmen, die nicht für eine Cisplat-haltige Chemotherapie in Frage kamen. Patienten mit Autoimmunkrankheiten oder Erkrankungen, bei denen systemische Kortikosteroide oder andere immunsuppressive Medikamente erforderlich waren, waren nicht förderfähig. Die Patienten erhielten KEYTRUDA 200 mg alle 3 Wochen, bis eine inakzeptable Toxizität oder eine radiologische oder klinische Progression auftrat.

Die mittlere Dauer der KEYTRUDA-Exposition betrug 2,8 Monate (Bereich: 1 Tag bis 15,8 Monate). Die häufigsten Nebenwirkungen (bei mindestens 20% der Patienten berichtet) waren Müdigkeit, Muskel-Skelett-Schmerz, Appetitlosigkeit, Verstopfung, Hautausschlag und Durchfall. KEYTRUDA wurde aufgrund von Nebenwirkungen bei 11% der Patienten abgesetzt. Achtzehn Patienten (5%) starben an anderen Ursachen als dem Fortschreiten der Erkrankung. Fünf Patienten (1,4%), die mit KEYTRUDA behandelt wurden, erlebten eine Sepsis, die zum Tod führte, und drei Patienten (0,8%) hatten eine Lungenentzündung, die zum Tod führte. Nebenwirkungen, die zu einer Unterbrechung von KEYTRUDA führten, traten bei 22% der Patienten auf; Die häufigsten (≥1%) waren Leberenzymanstieg, Durchfall, Harnwegsinfektionen, akute Nierenschädigung, Müdigkeit, Gelenkschmerzen und Lungenentzündung. Bei 42% der Patienten traten schwere Nebenwirkungen auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥2%) waren Harnwegsinfektionen, Hämaturie, akute Nierenschädigung, Lungenentzündung und Urosepsis.

Immunbedingte Nebenwirkungen, die systemische Glukokortikoide erforderten, traten bei 8% der Patienten auf, der Einsatz einer hormonellen Supplementierung aufgrund einer immunbedingten Nebenwirkungen trat bei 8% der Patienten auf und 5% der Patienten benötigten mindestens eine Steroiddosis ≥ 40 mg oral Prednisonäquivalent.

Tabelle 14 fasst die Häufigkeit von Nebenwirkungen zusammen, die bei mindestens 10% der Patienten auftreten, die KEYTRUDA erhalten.

Tabelle 14: Nebenwirkungen, die bei ≥10% der Patienten auftraten, die KEYTRUDA in KEYNOTE-052 erhielten

Unerwünschte Reaktion KEYTRUDA 200 mg alle 3 Wochen
N = 370
Alle Klassen * (%) Klassen 3 - 4 (%)
Alle nachteiligen Reaktionen 96 49
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Anämie 17 7
Gastrointestinale Störungen
Verstopfung 21 1.1
Durchfall† 20 2.4
Übelkeit 18 1.1
Bauchschmerzen ‡ 18 2.7
Erhöhte LFTs§ 13 3.5
Erbrechen 12 0
Allgemeine Störungen und Bedingungen der Administrationsstelle
Ermüden¶ 38 6
Pyrexie 11 0.5
Gewicht nahm ab 10 0
Infektionen und Befall
Harnwegsinfekt 19 9
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Verminderter Appetit 22 1.6
Hyponatriämie 10 4.1
Muskel-Skelett- und Bindegewebsstörungen
Muskel-Skelett-Schmerz # 24 4.9
Arthralgie 10 1.1
Nieren- und Harnwegserkrankungen
Das Blutkreatinin nahm zu 11 1.1
Hämaturie 13 3.0
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Husten 14 0
Dyspnoe 11 0.5
Haut- und subkutane Gewebestörungen
RashÞ 21 0.5
Pruritus 19 0.3
Ödem peripher 14 1.1
* Bewertet nach NCI CTCAE v4.0
† Darunter fallen Durchfall, Kolitis, Enterokolitis, Gastroenteritis und häufiger Stuhlgang
‡ Beinhaltet Bauchschmerzen, Schmerzen im Beckenbereich, Flankenschmerzen, Bauchschmerzen niedriger, Tumorschmerzen, Blasenschmerzen, Leberschmerzen, suprapubische Schmerzen, Bauchschmerzen, Bauchschmerzen
§ Einschließlich Autoimmunhepatitis, Hepatitis, Hepatitis toxisch, Leberschäden, erhöhte Transaminasen, Hyperbilirubinämie, erhöhte Blutbilirubinwerte, Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Leberfunktionstests erhöht
¶ Enthält Müdigkeit und Asthenie
# Umfasst Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen in der Brust, muskuloskelettale Schmerzen, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen
Þ Enthält Dermatitis, Dermatitis bullous, Ekzem, Erythem, Hautausschlag, Hautausschlag, Maculo-Papulitis, juckender Hautausschlag, Hautreaktion, Hautreaktion, Dermatitis akneiforme, seborrhoische Dermatitis, Palmar-Plantar-Erythrodysesthesie-Syndrom

Zuvor behandeltes Urothelkarzinom

Die Sicherheit von KEYTRUDA bei der Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelialkarzinom mit Krankheitsverlauf nach einer platinhaltigen Chemotherapie wurde in der Studie KEYNOTE-045 untersucht. KEYNOTE-045 war eine multizentrische, offene, randomisierte (1: 1), aktiv kontrollierte Studie, in der 266 Patienten alle 3 Wochen KEYTRUDA 200 mg erhielten oder die Entscheidung des Prüfers für eine Chemotherapie (n = 255), bestehend aus Paclitaxel (n = 84), Docetaxel (n = 84) oder Vinflunin (n = 87) [siehe Klinische Studien]. Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, bei der systemische Kortikosteroide oder andere immunsuppressive Medikamente erforderlich waren, waren nicht förderfähig. Die mediane Expositionsdauer betrug 3,5 Monate (Bereich: 1 Tag bis 20 Monate) bei Patienten, die KEYTRUDA erhielten, und 1,5 Monate (Bereich: 1 Tag bis 14 Monate) bei Patienten, die eine Chemotherapie erhielten.

KEYTRUDA wurde aufgrund von Nebenwirkungen bei 8% der Patienten abgesetzt. Die häufigste Nebenwirkung, die zum dauerhaften Absetzen von KEYTRUDA führte, war eine Pneumonitis (1,9%). Nebenwirkungen, die zu einer Unterbrechung von KEYTRUDA führten, traten bei 20% der Patienten auf; Die häufigsten (≥1%) waren Harnwegsinfektionen (1,5%), Diarrhoe (1,5%) und Kolitis (1,1%). Die häufigsten Nebenwirkungen (die bei mindestens 20% der Patienten, die KEYTRUDA erhalten hatten, auftraten) waren Müdigkeit, Muskel-Skelett-Schmerz, Pruritus, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Hautausschlag. Bei 39% der mit KEYTRUDA behandelten Patienten traten schwere Nebenwirkungen auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥2%) bei mit KEYTRUDA behandelten Patienten waren Harnwegsinfektionen, Lungenentzündung, Anämie und Pneumonitis.

Tabelle 15 fasst die Häufigkeit von Nebenwirkungen zusammen, die bei mindestens 10% der Patienten auftreten, die KEYTRUDA erhalten. Tabelle 16 fasst die Häufigkeit von Laborabnormalitäten zusammen, die bei mindestens 20% der Patienten auftraten, die KEYTRUDA erhielten.

Tabelle 15: Nebenwirkungen, die bei ≥10% der Patienten auftraten, die KEYTRUDA in KEYNOTE-045 erhielten

Unerwünschte Reaktion KEYTRUDA 200 mg alle 3 Wochen
n = 266
Chemotherapie*
n = 255
Alle Klassen † (%) Note 3-4 (%) Alle Klassen † (%) Note 3-4 (%)
Gastrointestinale Störungen
Übelkeit 21 1.1 29 1.6
Verstopfung 19 1.1 32 3.1
Durchfall‡ 18 2.3 19 1.6
Erbrechen 15 0.4 13 0.4
Bauchschmerzen 13 1.1 13 2.7
Allgemeine Störungen und Bedingungen der Administrationsstelle
Ermüden§ 38 4.5 56 11
Pyrexie 14 0.8 13 1.2
Infektionen und Befall
Harnwegsinfekt 15 4.9 14 4.3
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Verminderter Appetit 21 3.8 21 1.2
Muskel-Skelett- und Bindegewebsstörungen
Muskel-Skelett-Schmerz 32 3.0 27 2.0
Nieren- und Harnwegserkrankungen
Hämaturie # 12 2.3 8 1.6
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Husten 15 0.4 9 0
Dyspnoeβ 14 1.9 12 1.2
Haut- und subkutane Gewebestörungen
Pruritus 23 0 6 0.4
Rashà 20 0.4 13 0.4
* Chemotherapie: Paclitaxel, Docetaxel oder Vinflunin
† benotet nach NCI CTCAE v4.0
‡ Umfasst Durchfall, Gastroenteritis, Kolitis, Enterokolitis
§ Enthält Asthenie, Müdigkeit und Unwohlsein
¶ Umfasst Rückenschmerzen, Myalgie, Knochenschmerzen, Muskel-Skelett-Schmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Muskel-Skelett-Brustschmerzen, Muskel-Skelett-Beschwerden, Nackenschmerzen
# Enthält Bluturin, Hämaturie, Chromaturie
Þ Enthält Husten und produktiven Husten
& bgr; Enthält Dyspnoe, Dyspnoe anstrengend und pfeifend
ein Enthält Ausschlag, makulopapulöser, Hautausschlag, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, Hautausschlag, Hautausschlag, Hautausschlag, Hautausschlag, Eruptem, Ekzem, Ekzem, Ekzem, Ekzem, Ekzem, Dermatitis, Dermatitis akneiform, Dermatitis, seborrhoeische Keratose, Lichenoid

Tabelle 16: Ab dem Ausgangswert verschlechterte Laborabnormalitäten Traten bei ≥20% der Patienten mit Urothelialkarzinom auf, die KEYTRUDA in KEYNOTE-045 erhielten

Labortest* KEYTRUDA 200 mg alle 3 Wochen Chemotherapie
Alle Klassen †% Klassen 3-4% Alle Klassen †% Klassen 3-4%
Chemie
Die Glukose nahm zu 52 8 60 7
Hämoglobin nahm ab 52 13 68 18
Lymphozyten nahmen ab 45 15 53 25
Albumin nahm ab 43 1.7 50 3.8
Natrium nahm ab 37 9 47 13
Alkalische Phosphatase erhöht 37 7 33 4.9
Kreatinin nahm zu 35 4.4 28 2.9
Phosphat nahm ab 29 8 34 14
Aspartat-Aminotransferase nahm zu 28 4.1 20 2.5
Kalium nahm zu 28 0.8 27 6
Kalzium nahm ab 26 1.6 34 2.1
* Jede Testinzidenz basiert auf der Anzahl der Patienten, die sowohl zu Studienbeginn als auch mindestens eine im Labor durchgeführte Messung hatten: KEYTRUDA (Bereich: 240 bis 248 Patienten) und Chemotherapie (Bereich: 238 bis 244 Patienten); Phosphatabnahme: KEYTRUDA n = 232 und Chemotherapie n = 222.
† benotet nach NCI CTCAE v4.0

Magenkrebs

Unter den 259 Patienten mit Magenkrebs, die in die Studie KEYNOTE-059 aufgenommen wurden, betrug die mittlere Dauer der KEYTRUDA-Exposition 2,1 Monate (Bereich: 1 Tag bis 21,4 Monate). Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression oder einen klinischen Nachweis von Aszites durch körperliche Untersuchung erforderte, waren nicht berechtigt. Nebenwirkungen, die bei Patienten mit Magenkrebs auftraten, waren ähnlich wie bei Patienten mit Melanom oder NSCLC.

Gebärmutterhalskrebs

Unter den 98 Patienten mit Gebärmutterhalskrebs, die an der Kohorte E der Studie KEYNOTE-158 teilnahmen, betrug die mittlere Dauer der KEYTRUDA-Exposition 2,9 Monate (Bereich: 1 Tag bis 22,1 Monate). Patienten mit einer Autoimmunkrankheit oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderlich machte, waren nicht förderfähig.

KEYTRUDA wurde aufgrund von Nebenwirkungen bei 8% der Patienten abgesetzt. Bei 39% der Patienten, die KEYTRUDA erhielten, traten schwere Nebenwirkungen auf. Zu den häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die berichtet wurden, gehörten Anämie (7%), Fistel (4,1%), Blutung (4,1%) und Infektionen [außer Harnwegsinfektionen] (4,1%).

Tabelle 17 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die bei mindestens 10% der Patienten auftreten, die KEYTRUDA erhalten.

Tabelle 17: Nebenwirkungen, die bei ≥10% der Patienten mit Gebärmutterhalskrebs bei KEYNOTE-158 auftraten

Unerwünschte Reaktion KEYTRUDA 200 mg alle 3 Wochen
N = 98
Alle Klassen * (%) Klassen 3 - 4 (%)
Allgemeine Störungen und Bedingungen der Administrationsstelle
Ermüden† 43 5
Schmerzen‡ 22 2.0
Pyrexie 19 1.0
Ödem peripher§ 15 2.0
Muskel-Skelett- und Bindegewebsstörungen
Muskel-Skelett-Schmerz1 27 5
Gastrointestinale Störungen
Durchfall# 23 2.0
BauchschmerzenÞ 22 3.1
Übelkeit 19 0
Erbrechen 19 1.0
Verstopfung 14 0
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Verminderter Appetit 21 0
Gefäßerkrankungen
Hämorrhagie 19 5
Infektionen und Befall
UTIà 18 6
Infektion (außer UTI) è 16 4.1
Haut- und subkutane Gewebestörungen
Rashð 17 2.0
Endokrine Störungen
Hypothyreose 11 0
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen 11 2.0
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Dyspnoe 10 1.0
* Bewertet nach NCI CTCAE v4.0
† Umfasst Asthenie, Müdigkeit, Lethargie, Unwohlsein
‡ Beinhaltet Brustschmerzen, Krebsschmerzen, Dysästhesie, Dysurie, Ohrenschmerzen, Zahnfleischschmerzen, Leistenschmerzen, Lymphknotenschmerzen, Oropharynxschmerzen, Schmerzen, Hautschmerz, Schmerzen im Beckenbereich, radikuläre Schmerzen, Schmerzen im Stoma-Bereich, Zahnschmerzen
§ Inklusive Ödeme, periphere, periphere Schwellung
¶ Umfasst Arthralgie, Rückenschmerzen, Muskel-Skelett-Brustschmerzen, Muskel-Skelett-Schmerzen, Myalgie, Myositis, Nackenschmerzen, nicht kardiale Brustschmerzen, Schmerzen in der Extremität
# Enthält Colitis, Durchfall, Gastroenteritis
Þ Umfasst Bauchschmerzen, Bauchkrämpfe, Bauchschmerzen, Bauchschmerzen, Bauchschmerzen
β Umfasst Epistaxis, Hämaturie, Hämoptyse, Metrorrhagie, Rektalblutung, Gebärmutterblutung, Vaginalblutung
à Enthält bakterielle Pyelonephritis, akute Pyelonephritis, Harnwegsinfektionen, bakterielle Harnwegsinfektionen, pseudomonale Harnwegsinfektionen, Urosepsis
• Beinhaltet Cellulitis, Clostridium difficile-Infektion, gerätebedingte Infektion, Empyem, Erysipel, Herpesvirusinfektion, infektiöser Neoplasma, Infektion, Influenza, Verstopfung der unteren Atemwege, Lungenentzündung, orale Candidiasis, orale Pilzinfektion, Osteomyelitis, Pseudomonasinfektion, Atemweg Infektion, Zahnabszess, Infektion der oberen Atemwege, Uterusabszeß, vulvovaginale Candidiasis
ð Umfasst Dermatitis, Medikamentenausbruch, Ekzem, Erythem, Palmar-Plantar-Erythrodysesthesiesyndrom, Hautausschlag, Hautausschlag generalisiert, Ausschlag makulo-papulär

Tabelle 18 fasst die Laboranomalien zusammen, die bei mindestens 20% der Patienten auftraten, die KEYTRUDA erhielten.

Tabelle 18: Ab dem Ausgangswert verschlechterte Laborabnormalitäten Traten bei ≥20% der Patienten mit Gebärmutterhalskrebs bei KEYNOTE-158 auf

Labortest* KEYTRUDA 200 mg alle 3 Wochen
Alle Klassen † (%) Note 3-4 (%)
Chemie
Hypoalbuminämie 44 5
Alkalische Phosphatase erhöht 42 2.6
Hyponatriämie 38 13
Hyperglykämie 38 1.3
Aspartat-Aminotransferase nahm zu 34 3.9
Kreatinin nahm zu 32 5
Hypokalzämie 27 0
Alaninaminotransferase erhöht 21 3.9
Hypokaliämie 20 6
Hämatologie
Anämie 54 24
Die Lymphozytenzahl nahm ab 47 9
* Jede Testinzidenz basiert auf der Anzahl der Patienten, für die sowohl der Ausgangswert als auch mindestens eine im Labor durchgeführte Messung verfügbar war: KEYTRUDA (Bereich: 76 bis 79 Patienten)
† benotet nach NCI CTCAE v4.0

Andere Laboranomalien, die bei ≥10% der Patienten, die KEYTRUDA erhielten, auftraten, waren Hypophosphatämie (19% aller Klassen; 6% der Klassen 3-4), erhöhte INR (19% aller Klassen; 0% Klassen 3-4), Hyperkalzämie (14% aller Klassen) 2,6% Grade 3-4), Thrombozytenzahl sank (14% alle Grade; 1,3% Grad 3-4), aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert (14% alle Grade; 0% Grad 3-4), Hypoglykämie (13% alle) Grade; 1,3% Grade 3-4), weiße Blutkörperchen sanken (13% aller Grade; 2,6% Grad 3-4) und Hyperkaliämie (13% alle Grade; 1,3% Grad 3-4).

HCC

Unter den 104 Patienten mit HCC, die KEYTRUDA in der Studie KEYNOTE-224 erhielten, betrug die mittlere Dauer der KEYTRUDA-Exposition 4,2 Monate (Bereich: 1 Tag bis 1,5 Jahre). Die Nebenwirkungen, die bei Patienten mit HCC auftraten, waren im Allgemeinen ähnlich wie bei Patienten mit Melanom oder NSCLC, mit Ausnahme der erhöhten Häufigkeit von Aszites (8% Grad 3–4) und einer immunvermittelten Hepatitis (2,9%). Laboranomalien (Grad 3-4), die bei einer höheren Inzidenz auftraten, waren erhöhte AST (20%), ALT (9%) und Hyperbilirubinämie (10%).

MCC

Unter den 50 Patienten mit MCC, die in die Studie KEYNOTE-017 aufgenommen wurden, betrug die mittlere Dauer der KEYTRUDA-Exposition 6,6 Monate (1 Tag bis 23,6 Monate). Patienten mit einer Autoimmunkrankheit oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderlich machte, waren nicht förderfähig. Die bei Patienten mit MCC auftretenden Nebenwirkungen waren ähnlich wie bei Patienten mit Melanom oder NSCLC.Bei Laborabnormalitäten (Grad 3-4), die bei einer höheren Inzidenz auftraten, waren AST (11%) und Hyperglykämie (19%) erhöht.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit der Immunogenität. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt stark von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz von Positivität des Antikörpers (einschließlich neutralisierender Antikörper) in einem Assay durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschließlich Assay-Methodik, Probenhandhabung, Timing der Probensammlung, Begleitmedikationen und zugrunde liegende Erkrankung. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Pembrolizumab in den nachstehend beschriebenen Studien mit dem Auftreten von Antikörpern in anderen Studien oder anderen Produkten irreführend sein.

Talspiegel von Pembrolizumab beeinflussen die Ergebnisse des Elektrochemilumineszenz-Tests (ECL); Daher wurde bei den Patienten eine Teilmengenanalyse mit einer Konzentration von Pembrolizumab unterhalb der Arzneimittelverträglichkeit des Anti-Produkt-Antikörpertests durchgeführt. In klinischen Studien bei Patienten, die mit Pembrolizumab in einer Dosis von 2 mg / kg alle 3 Wochen behandelt wurden, 200 mg alle 3 Wochen oder 10 mg / kg alle 2 oder 3 Wochen, wurden 27 (2,1%) von 1289 auswertbaren Patienten als positiv behandelt Anti-Pembrolizumab-Antikörper, bei denen sechs (0,5%) Patienten neutralisierende Antikörper gegen Pembrolizumab hatten. Es gab keinen Hinweis auf ein verändertes pharmakokinetisches Profil oder verstärkte Infusionsreaktionen bei der Entwicklung von Anti-Pembrolizumab-Bindungsantikörpern.

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